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CART(chimeric antigen receptors-modified T cells,嵌合抗原受体T细胞)技术

基于TCR的感受细胞特异性的重定位受到主要组织相容性复合体(MHC)的限制,它导致这项技术发展成为标靶普通人白细胞抗原(HLA),例如HLA-A0201的试剂。Eshhar与同事开创性的工作促进了利用非MHC限制性方法来进行基于抗体识别的肿瘤细胞检测的发展。原则上,嵌合型抗原受体(CAR)同膜间隙和T细胞信号蛋白的任何配体结合区域结合,以便于基因工程T细胞能被一种细胞表面抗原所刺激。这种技术基本上已被用于产生来自抗体的杂交分子,但是也用到了细胞因子。除了不受到MHC的限制,基因工程CAR细胞也能重定位去识别非蛋白决定簇例如糖脂类,这显著增加了CARs能识别的潜在靶抗原。基于CAR系统地主要缺点是识别因子必须被呈现在细胞表面,并且界定了CARs是包含免疫决定簇的杂交蛋白。

Eshhar建立的"T细胞型"提供了设计CAR的模式。抗原识别是由一个单链抗体片段(scFv)调节,scFv通过活性连接肽将抗体的轻链和重链连接起来。然后,scFv被融合到一个由反向膜间隙区伴随的蛋白隔离元件和细胞间信号元件。当scFv需要识别决定簇时,细胞外蛋白间隔区或保留区的长度是重要的。决定簇是拓扑凹陷的,这点可以经CARs作用的MUC-1抗原特殊区域-为使CAR到达肿瘤细胞表面的抗原决定簇,在这个区域内,基于免疫球蛋白D(IgD)的一个更长的隔离区是被需要-得以证明。大量的膜间隙区域被使用结合CARs,似乎在这些元件的选择上有极大的灵活性。除非有合适的细胞内信号区域,否则一个CAR不可能激发T细胞效应。在早先的研究中,使用一个单独的基于CD3z或Fc受体γ(FcRg)细胞内信号因子来传递T细胞抗原识别信号。当多重CARs的引入几乎导致了免疫受体酪氨酸活化基序因子的磷酸化和随后的T细胞激活时,推测会发生这个信号途径。

尽管关于第一代CAR设计的大部分研究表明,它们为效应的起始阶段,靶细胞裂解和细胞因子的释放传递了合适的信号,但是仍然没有充足的证据证明CAR-基因工程T细胞能够承受显著的抗原介导的细胞增殖,而这是正常细胞回应抗原识别所必须的。T细胞需要第二信使或共刺激来避免抗原依赖性细胞的细胞毒性,并且这种第二信使普遍由CD28分子提供。当研究人员将CD28细胞内信号区域连接到CD3z分子上时,这些第二代的CARs是被证明已显著地增强了细胞的增值能力,同时也保持了裂解靶T细胞和释放效应细胞因子的能力。近来,研究者已经连接了第三个细胞内信号元件(来自41BB或OX40)以产生第三代的CAR载体。构建多重细胞内信号区域的优点是极大地增强了效应器功能,提高了细胞生存率。经证实,同时应用第一代与第二代CAR在体内动物模式试验中作对比,这些第三代CAR表现出其潜在效用。在使用多重肿瘤的模型的研究中,证明了第三代CARs既能延长细胞存活时间,又能增强清除肿瘤的能力。

该技术对于液体肿瘤中的急、慢性淋巴细胞性白血病,粒细胞性白血病有很好的疗效。靶向性强,副作用小。

目前,在第三代载体中使用多重协同刺激分子是本公司CART技术研究的热点


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