最近，哈佛大学医学院Dana-Farber癌症研究所的科学家们，发明了一种化学技术，不仅能使肿瘤细胞中的恶意蛋白质失去作用，而且还能像当前所用的药物那样摧毁它们。延伸阅读：确定肿瘤靶向治疗受体的新成像技术。
    相关研究结果发表在五月二十一日的《科学》（Science）杂志，这种策略采用肿瘤细胞自身的蛋白分解机制，来降解和处理促进肿瘤生长的蛋白质。在实验室白血病细胞样本和白血病动物中进行测试时，这种方法可致使癌细胞更快速地死亡，远超过了传统靶向治疗的速度。
    研究人员开发的这种策略，可作为一种方法来研制“无成药性（undruggable）”蛋白质抑制剂，并克服耐药性，这是靶向治疗的一个共同缺点。耐药性出现的时候，最初响应一种特定疗法的肿瘤，会设法规避药物的效果并恢复生长。
    本文资深作者、Dana-Farber 癌症研究所肿瘤学家和化学家James Bradner说：“耐药性出现的其中一个原因是，细胞内癌症相关的蛋白往往有多种功能，传统的靶向疗法抑制的只是这些功能中的一种或几种。传统药物使得靶蛋白能够适应药物，细胞找到了生长的迂回路径。”
    他继续说：“我们开始设计某种方法，能使靶蛋白分解，而不是仅仅被抑制。如果我们能以化学方法，将一种抑制剂药物转换成一种降解药物，这将是非常强大的。”
    这样做会涉及到，操纵细胞的天然蛋白质清除系统。耗尽或不需要的蛋白被标记，以被某些酶处理，这些酶可将一种称为泛素的蛋白附加在它们上面。然后，标记的蛋白被恢复到一种称为蛋白酶体的结构，在那里它们被碾碎和再生。三种酶——被称为E1，E2，E3，共同协作贴上标签。
    为了利用本系统来破坏癌蛋白，Bradner的团队设计了一个化学适配器，连接到一个靶向药物分子上。这个适配器的作用就像一个小小的拖车连接装置，使药物能将细胞的蛋白质降解机器直接牵引至感兴趣的蛋白质。一旦与那个蛋白结合，整合的药物-蛋白降解物基本上能破坏它。
    该研究小组在实验室的白血病细胞样品中测试了这项技术——他们称之为“degronimids”。他们从药物JQ1开始，这种药物能抑制BRD4——协调肿瘤生长基因表达的一个蛋白。他们用邻苯二甲酰亚胺（药物萨利多胺的一个化学衍生物）构建了一个适配器，并将其附加在JQ1上。邻苯二甲酰亚胺被设计用于紧密结合蛋白降解酶E3（称为Cereblon），使其成为理想的拖车装置。
    当研究人员用JQ1和邻苯二甲酰亚胺“偶联物”（称为dBET1）处理白血病细胞时，细胞内的BRD4蛋白在不到一个小时内就被分解。研究人员强调，这种快速而广泛的降解表明，偶联物能够防止或阻碍癌细胞对靶向疗法产生耐药性。
    Bradner说：“这种方法的效力、选择性和速度——即专门导向目标追踪BRD4的能力，在蛋白质降解的临床方法中是前所未有的。”
    为了确定dBET1的选择性实际上如何，研究人员在治疗后一个小时和两个小时后，测量了白血病细胞中所有蛋白的水平。Bradner说：“我们惊讶的发现，在整个细胞7000多个蛋白质中只有三个蛋白被降解：BRD2、3和4。好像dBET1是激光制导的，将蛋白质降解机械传递到靶蛋白。”
    然后，研究人员在患有广泛性、侵袭性人类白血病的小鼠中，检测了dBET1。就像在实验室的细胞样本中那样，肿瘤细胞中的BRD4快速降解，并有强大的抗白血病作用，没有明显的副作用。
    为了探究除JQ1之外的其他化合物是否也可用作一种引导系统用于偶联物，研究人员制备了一组分子，可将蛋白降解机械锁定到称为SLF的化合物上，它可靶定一个称为FKBP12的蛋白质。当他们用SLF处理癌细胞时，他们发现，它可在几个小时内降解细胞中绝大多数的FKBP12。
    在这些成果的鼓舞下，Dana-Farber的研究人员正在制备一种dBET1衍生物，可作为药物用于人类患者，并将偶联物策略扩展到其他癌症和其他基遗传疾病的治疗。
    Bradner说：“我们非常兴奋的是，这种化学技术可以提供一种方式，改善许多抗癌药物分子，当然这种策略不仅仅对癌症有深远影响，也对其他危及生命的疾病具有重要意义。”（摘自生物通）