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MicroRNA(微小RNA)调控技术

miRNA(微小RNA)是一组广泛存在于真核生物中的短小单链RNA,长度约为19~25个核苷酸,由于不具备开放阅读框等条件而无法编码蛋白质,miRNA通过与靶mRNA特异性识别结合,抑制靶mRNA的翻译或影响其稳定性,来调控基因的表达;同时,miRNA在肿瘤中表达异常地上调或下降,对于肿瘤的发生起到促进或抑制的作用。


一、miRNA与肿瘤发生的关系


近年来,人们发现,miRNAs与肿瘤的发生和发展有着密切的关系。与正常组织相比,肿瘤组织中miRNA的表达谱发生明显的变化,并且miRNA与传统的抑癌基因和原癌基因相互作用,此消彼长,在肿瘤的发生和发展中扮演着"双重身份"。miRNA既可具备癌基因的功能,下调抑癌基因的水平,为肿瘤的增殖、转移和浸润等方面提供了有利的条件;又可具备抑癌基因的功能,下调癌基因的水平,为肿瘤的凋亡、分化和治疗等方面做出了有益的贡献。


1.呼吸系统肿瘤:肺癌是呼吸系统常见的肿瘤,Liu等通过半定量PCR和原位杂交实验发现,在人和鼠的肺癌组织中,miR-34c、miR-145和miR-142-5p的表达受到抑制,而在肺癌ED-1和ED-2细胞中恢复这3种基因的表达时,可观察到癌细胞被明显地抑制,提示miR-34c、miR-145和miR-142-5p在肺癌中具有抑癌基因的功能,其中m1R-34c作用于靶点细胞周期素E,抑制其表达,从而阻止癌细胞的增殖。作为另一种抑癌基因,miR-1在原发性肺癌中表达下调。Nasser等使用组蛋白乙酰化酶抑制剂激活裸鼠A549和H1299肿瘤细胞中miR-I的表达,使其上调,可以逆转肿瘤细胞的增殖、转移和侵袭等。Bandi等认为,miR-15a和miR-16同样具备抑癌基因的功能,在肺鳞癌和肺腺癌中,二者负调节周期素D1,抑制肿瘤细胞的生长。在非小细胞肺癌中,miR-15a和m1R-16表达的下降可导致周期素D1、D2和E1的表达上调,加速肿瘤细胞的增殖;当二者恢复表达时,可以使细胞阻滞在G1/G0期,抑制肿瘤细胞的复制。m1R-17-92位于13931.3区域内,常在肺癌中扩增而过度表达,通过作用于缺氧诱导因子1α(hypoxia-induciblefactor1α,HIF-1α),引起包括c-myc、miR-17-92和HIF-1α在内的信号通路的激活,从而促进肿瘤细胞的增殖,发挥癌基因的作用。


鼻咽癌好发于我国的广东、广西、福建等地,其病因与EB病毒感染、遗传、环境等因素有关。Chen等检测了13例鼻咽癌组织和9例癌旁组织的结果显示,miR-17-92簇和miR-155在癌组织中表达上调,而miR-34家族的miR-143和miR-145表达下调,这些基因的下调使得原来抑制的信号通路被激活,为鼻咽癌的发生提供了有利的条件。Sengupta等认为,miR-29c作为抑癌基因,可与编码细胞外金属蛋白基因mRNA的3'非翻译区结合,抑制其表达,使其无法编码复合胶原蛋白和γ粘连蛋白,达到抑制肿瘤的目的。


2.消化系统肿瘤:胃癌在我国的发病率居各种肿瘤的首位,死亡率占全部恶性肿瘤死亡人数的1/4。Takagi等通过检测43例胃癌患者的组织标本发现,miR-143和m1R-145在大多数标本中表达下调;与miR-143相比,将miR-145转染于人胃癌NKN-1细胞,可产生明显地抑制肿瘤细胞生长的效果,且miR-143和miR-145联合转染时的抑瘤效果更好。Du等研究显示,miR-141在80%的原发性胃癌组织中显著下调,当恢复其表达时,可观察到肿瘤细胞系MGC-803、HGC-27、SGC-7901和BGC-823的生长受到抑制。


Salvi等研究显示,在肝细胞癌中,miR-23b可识别尿激酶型纤溶原激活剂(urokinase type plasminogen activator,uPA)和肝细胞生长因子受体(hepatocyte growth factor receptor,HGFR)mRNA的3'非翻译区靶点,抑制二者在肝细胞中的翻译和表达,同时减少癌细胞的增殖和转移。因此,miR-23b的表达水平与肝癌的发生有着密切的关系。Kota等认为,miR-26a可直接作用于细胞周期素D2和E2,使肿瘤细胞的周期阻滞,抑制其增殖;如miR-26a明显下调可为肝癌细胞提供有利的增殖条件。此外,miR-23a作为一种促进肿瘤发生的基因,在早期肝癌Huh细胞中过表达,加快了肿瘤细胞的增殖。


在结直肠癌中,LaRocca等发现,miR-145可与胰岛素样生长因子1受体(insulin-likegrowthfactor1receptor,IGF-1R)和胰岛素受体底物l(insulinreceptorsubstrate1,IRS-1)mRNA的3'非翻译区结合,抑制结肠癌细胞的生长,从而发挥抑癌作用。Chen等通过荧光素酶受体实验发现,miR-143可识别原癌基因K-ras的靶点,影响其翻译过程,从而使结直肠癌细胞无法过度增殖。


3.神经系统肿瘤:神经胶质瘤起源于神经外胚层的间质细胞,Godlewski等发现,miR-128通过识别结合靶Bmi-1mRNA3'非翻译区和降低组蛋白甲基化的程度,影响Akt的磷酸化,并通过上调p21水平,显著下调原癌基因Bmi-1的水平,抑制胶质瘤细胞的增殖与转移。由于Bmi-1基因具有促进干细胞自我更新的作用,因此,miR-128可间接阻止胶质瘤细胞的更新。Huse等认为,在高度恶性的胶质瘤细胞中,miR-26a的扩增延伸与PTEN基因的缺失相关,PTEN基因作为Akt通路的拮抗剂,其表达下调可异常激活Akt通路,促进胶质瘤的形成。因此,miR-26a对PTEN的抑制作用可促进肿瘤的重新形成。作为另一种癌基因,人脑微血管上皮细胞中的miR-296可与靶HGS的3'非翻译区结合,使其表达下调,从而促进胶质瘤中血管的生成。


在好发于儿童的髓母细胞瘤中,miR-199b-5p通过负向调节HES1的表达,间接影响髓母细胞瘤细胞的分化速度,当其充分表达时,可阻断多种肿瘤干细胞的表达,抑制裸鼠小脑髓母细胞瘤的转移潜力,从而发挥抑癌作用。Northcott等通过检测90例原发性髓母细胞瘤中miRNA的表达谱发现,m1R-17和miR-92上调幅度最大,这使得音猬因子信号通路异常激活,为肿瘤的发生提供必要的条件。


4.泌尿生殖系统肿瘤:膀胱癌是泌尿系统中最常见的肿瘤。Dyrskjφt等通过检测106例膀胱癌组织标本和11例正常组织标本中miRNA的水平变化发现,miR-145表达下调幅度最大,miR-21表达上调幅度最大。将miR-129及其前体转染于膀胱癌细胞系724和SW700中,可观察到癌细胞的生长受到抑制,凋亡增加。经过荧光素酶分析,miR-129的这种抑癌作用可能与其作用于GALNT1和SOX4靶点相关。


前列腺癌是男性生殖系统中最常见的肿瘤,定量逆转录聚合酶链反应检测分析的结果显示,miR-23b、miR-145、miR-221和miR-222在前列腺癌组织中呈低水平表达,而恢复这些miRNAs的表达可抑制LNCap癌细胞的生长。DeVere等发现,miR-125b具有促癌作用,它可与靶BAKimRNA的3'菲翻译区特异性结合,抑制其表达而促进肿瘤细胞的增殖;同时,miR-125b可使LNCap癌细胞对雄激素戒断耐受,而这是前列腺癌发生的条件之一。miR-21同样具有促癌作用,通过调控其靶点PDCD4和MARCKS,促进肿瘤细胞的侵袭与转移,增加肿瘤细胞抗凋亡的能力。


5.血液系统肿瘤:急性淋巴细胞性白血病的主要特征是大量类淋巴细胞的未成熟白细胞的出现。Agirre等对353例急性淋巴细胞性白血病患者标本进行检测的结果显示,59%的标本中存在miR-124a下调,这主要是由has-miR-124a的启动子甲基化和组蛋白修饰所导致的,低表达的miR-124a促进了CDK6的表达上调,加快了急性淋巴细胞性白血病细胞的异常增殖。


6.骨骼和肌肉系统肿瘤:横纹肌肉瘤是一种常见的软组织内瘤。Wang等发现,在骨骼形成过程中,核因子κB和YY1的下调可抑制miR-29的表达。在横纹肌肉瘤细胞中,激活的NF-κB/YY1信号通路常引起miR-29沉默,当恢复miR-29的表达时,可观察到肿瘤生长受到抑制,肿瘤分化明显。


7.其他肿瘤:乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一。Iorio等发现,乳腺癌组织中miR-205表达下调.miR-205可直接作用于人类表皮生长因子受体3,干扰其介导的细胞增殖途径,抑制PI3k/Akt信号通路,发挥抑癌作用。Wang等的研究结果显示,与正常人类上皮细胞系MCF10A相比,乳腺癌细胞系MCF-7中miR-145表达下调,提示其具有抑制肿瘤的潜力。进一步研究的结果显示,充分表达的miR-145可直接抑制MCF-7细胞生长,促进其凋亡,发挥直接抑癌功能;miR-145可与RTKNmRNA的3'非翻译区识别结合,抑制RTKN蛋白的表达,发挥间接抑癌功能。


目前,本公司主要在开发应用miRNA技术,治疗消化道肿瘤,包括肝癌、食道癌、胰腺癌等的最新技术。


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